Sara Gilbert es la Dra. Leslie Winkle, física. Compañera de trabajo de Sheldon y Leonard. Satisface sus necesidades de índole sexual al principio con Leonard y posteriormente con Wolowitz. Odia a Sheldon por su arrogancia (en palabras del propio Sheldon, es su archienemiga), compitiendo todo el tiempo por demostrar quién es más inteligente. En una ocasión arregló una ecuación que Sheldon era incapaz de resolver

  Christine Baranski es la Dra. Beverly Hofstadter, la madre de Leonard. Es una psiquiatra y neurocientífica insensible y pedante. Mantiene una relación extremadamente distante con Leonard pero se lleva muy bien con Sheldon, ya que comparten características de personalidad similares. Evalúa psicológicamente a todos constantemente (por ejemplo, le preguntó a Howard y a Koothrappali si ya habían "aceptado" sus latentes sentimientos homosexuales). En su segunda aparición, Penny la emborracha, lo que causa que bese a Sheldon. Tuvo su aparición en los episodios The Maternal Capacitance y The Mater

Mark Harelik es el doctor Eric Gablehauser. Es el jefe del departamento donde trabajan Leonard, Sheldon, Howard y Raj, entre otros. Lleva chaquetas de cuadros y suele menospreciar a Howard por no tener un doctorado. Coqueteó con la madre de Sheldon. En la fiesta de su presentación despidió a Sheldon por haberle insultado, a pesar de que luego le readmitió. Según las propias palabras de Sheldon, se trata de un científico mediocre que no ha hecho una investigación original en dos décadas, y fue esa la razón por la que despidió.                                                                                                               

   John Ross Bowie es Barry Kripke, colega físico de la Universidad de Caltech en la que trabajan Sheldon, Leonard, Wolowitz y Raj. Es arrogante, competitivo y posee muy pocos modales. Sheldon, usando su "Algoritmo de la Amistad" trató de ser su amigo con el objeto de tener mejores accesos a los laboratorios de la Universidad, pero como Kripke no tenía mayor injerencia, fue automáticamente desechado como "amigo". Desde ese momento, ha pasado a ser el principal rival de Sheldon, aparte de Leslie Winkle. Desafió a Sheldon a una pelea de robots, la cual finalmente ganó, y no pierde oportunidad para burlarse de él. 


Laurie Metcalf  es Mary Cooper, la madre de Sheldon. Es una cristiana devota de Texas. Tiene dos hijos además de Sheldon, incluyendo la hermana melliza de éste, llamada Missy Cooper. Sheldon tiene una relación muy distante con ella, puesto que son tan diferentes que no llegan a entenderse bien. No es intelectual ni superdotada pero es muy perspicaz a su vez y es la única persona que es capaz de controlar a Sheldon cuando sus amigos no saben qué hacer, y la llaman para que acuda a resolver la situación con su autoridad. Es muy buena, amable y cariñosa, y se lleva realmente bien con Leonard.  

Courtney Henggeler es Missy Cooper, hermana melliza de Sheldon. Vive en Texas cerca de su madre y trabaja como mesera en Fuddrackers. También cabe mencionar que, de niños, Missy constantemente golpeaba a Sheldon tras decirle que cerrara los ojos para darle una sorpresa. A ella le gustaba Raj, y el sentimiento era recíproco, pero debido al mutismo selectivo de él no llegaron a ser la pareja.                                                                                                                                             



Wil Wheaton, actor que se interpreta a sí mismo, es durante buena parte de la serie uno de los archienemigos de Sheldon, este intenta sabotearle cada vez que se cruzan, siendo Sheldon el que sale escaldado. En un torneo de cartas, Wheaton hizo que Sheldon perdiera usando una mentira sobre su abuela que éste creyó, al saber que fue engañado, le juró odio eterno pero le perdonó al regalarle una figura de él firmada.                                                                                                                                                                                        

Aarti Mann es Priya Koothrappali, hermana menor de Raj, tiene una aparición más continua en la Cuarta Temporada, donde mantiene una relación sentimental con Leonard, provocando los celos de Penny. En el último capítulo de la cuarta temporada pelea con Leonard pues aparentemente ella regresaría a la India. Sin embargo, deciden llevar una relación a distancia vía Skype pero terminan la relación cuando Priya le confiesa que lo engañó con su ex-novio.                                                                                                                                                                                                         




Carol Ann Susi es la madre de Howard Wolowitz. Nunca sabemos su nombre y jamás aparece físicamente en la serie, sino que siempre se comunica en su casa a voces con su hijo Howard. Se la suele describir cómo una señora especialmente gorda. Howard tiene una relación difícil con su madre y vive aún con ella, aunque prefiere decir que ella vive con él.